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30
2023
-
08
淺談醫(yī)藥軟包裝（口服制劑）完整性研究
作者:
A Brief Discussion On The Integrity Of Pharmaceutical Flexible Packaging （Oral Preparations）
轉自《包裝前沿》
摘要：本文介紹了測試軟包裝阻隔完整性的重要性，并提出應對阻隔層和熱封層阻隔性進行完整性測試。
Abstract: This paper introduces the importance of testing the barrier integrity of flexible packaging and puts forward that the barrier layer and thermal seal layer should be tested.
醫(yī)藥軟包裝的使用范圍較廣，可以分為口服制劑、注射制劑、外用膏劑、滴眼劑、吸入劑等藥品的包裝。包裝形式分為鋁塑泡罩包裝、鋁鋁泡罩包裝、軟雙鋁包裝、枕式包裝、條形包裝、四邊封、三邊封包裝等。
目前制藥公司和制藥研發(fā)機構會根據(jù)服藥方式的不同、包裝成本、服藥便利性、阻隔性等指標來選擇包裝形式，其中阻隔性（水汽、氧氣、光源、氣味）是所有制藥企業(yè)都會關注的首要因素。
YBB藥包材中對于不同材質有不同的阻隔性要求，但是實際上往往考慮材質本身的阻隔性是不夠的，因為這些材質經(jīng)過包裝設備二次加工后，阻隔性會發(fā)生很大的變化。對此美國藥典標準USP1207通過使用干燥劑模擬實際藥物大小來檢驗包裝的阻隔性，這個方法較為實際有用。
根據(jù)客戶的反饋和技術分析，試驗推出醫(yī)藥包裝完整性的研究概念，以便各位制藥行業(yè)領導和同行借簽，此研究同樣適用于醫(yī)藥硬包裝阻隔性的應用。
一、醫(yī)藥軟包裝（口服制劑）完整性的概念
藥物在長期儲存中要有良好的穩(wěn)定性，需要藥品包裝的完整性。醫(yī)藥軟包裝完整性分為軟包裝密封完整性和阻隔完整性，其中密封完整性指的是軟包裝內層材料（一般為聚烯烴材質）封合的完整性。
阻隔完整性指的是阻隔層（一般為鋁箔，高阻隔高分子材料）和內層材質封合阻隔的完整性。
二、醫(yī)藥軟包裝的密封完整性
對于醫(yī)藥軟包裝的密封完整性，目前廣大制藥企業(yè)通過負壓檢查【如圖：密封測試儀】來測試軟包裝密封的完整性。負壓檢測有兩種方式【如圖：負壓】，第一種是干檢法，通過對真空室抽空，使測試樣品產(chǎn)生內外壓差，觀測試樣膨脹及釋放真空后試樣形狀恢復情況，以判定試樣的密封性能。第二種是水浴法，通過對真空室抽空以負壓的形式，使浸在水中（藍色）的測試樣品產(chǎn)生內外壓差，觀測試樣內氣體外逸情況，以判定試樣的密封性能。
【圖：密封測試儀】
但是這兩種檢查方法只能檢查軟包裝內層材料的封合情況，實際案例中往往存在很大的不可靠性。因為對于微小的熱封隧道，過小的封合寬度檢查不問題，所以制藥研發(fā)機構往往遇到密封測試合格，在加速試驗卻出現(xiàn)水分超標，流入市場出現(xiàn)內容物水分標準的投訴等。
目前藥企一般的負壓檢測條件如下：
【負壓檢測條件表】
|
壓力MPA |
時間S |
針對包裝形式 |
|
0.04 |
120~240 |
易揭開啟復合膜和泡罩包裝 |
|
0.06 |
120~160 |
泡罩包裝 |
|
0.07 |
120~160 |
復合膜包裝，泡罩包裝 |
|
0.08 |
60~120 |
復合膜包裝，泡罩包裝 |
負壓測試條件如何篩選，也是制藥企業(yè)往往困惑的地方。
建議考慮包裝材料內容物的空氣含量和材料拉伸強度、熱封強度等多種因素，先根據(jù)【負壓檢測條件表】的包裝方式按照最嚴格的標準來檢查（0.08Mpa，120S），然后通過對負壓檢查之后包材的變形情況和破損情況來分析判斷是否需要降低檢測標準。這么做是因為部分不合格的負壓測試與包裝材料的力學性能和袋型的設計等相關。
以下是二種包裝形式，采用不同合金鋁箔和不同厚度的熱封層，確保密封良好的情況下，做反壓泄露測試，實際結果如下：
【鋁塑包裝與枕式包裝負壓測試表】
|
包裝形式 |
材料選擇 |
備注 |
負壓測試（0.08pa，120S） |
|
鋁塑包裝 |
PTP PVC |
AL合金1145 |
NG |
|
AL合金8011 |
OK |
||
|
枕式包裝 |
PET/AL/PE |
PE30 UM |
NG |
|
PE 50um |
OK |
從以上測試結果顯示，在測試過程中，由于負壓情況下，包裝內容物的空氣壓力作用已經(jīng)達到破壞包裝熱封和非熱封邊緣材料層強度，包裝負壓檢查失敗，其實原包裝不存在密封泄露問題，從而使負壓檢測失敗，簡圖如下：
【圖：負壓】
以上情況可以通過增加材料的力學強度來滿足檢測條件，或者不改變材料，根據(jù)材料力學性能來降低檢測標準。
三、醫(yī)藥軟包裝的阻隔完整性研究
對于醫(yī)藥軟包裝的阻隔完整性研究可以分為兩部分，第一部分是阻隔層的完整性，第二部分是熱封層阻隔的完整性。
1、阻隔層的完整性
大部分口服制劑軟包裝都采用鋁箔或者鍍鋁作為功能阻隔層，原材料本身帶有的針孔數(shù)量如下表：
【不同厚度鋁箔所帶的針孔數(shù)量表】
|
鋁銷厚度um |
行業(yè)標準針孔數(shù) |
平均針孔數(shù) |
|
7 |
≤50個/㎡ |
20個/㎡ |
|
9~12 |
≤30個/㎡ |
20個/㎡ |
|
20 |
≤0.5個/㎡ |
1個/㎡ |
【鋁箔不同厚度復合膜的阻水差別】
但是設備上模具齒紋和走機導具對于包裝阻隔完整性的破壞還沒有廣泛研究。通過多角度燈光檢查會發(fā)現(xiàn)熱封邊處鋁箔出現(xiàn)多點穿孔，完整性降低。
雙層穿孔代表燈光通過軟包裝的一側打過，在另一側能發(fā)現(xiàn)燈光針孔。
單層穿孔代表燈光從軟包裝袋內穿過，在包裝的兩側能看出不同的燈光針孔。
以上，軟包裝阻隔完整性的完整率概念，完整性的完整率計算公式如下：熱封邊鋁箔穿孔的封邊距離÷整體封邊距離=完整率%
同時阻隔層破壞的孔徑大小也是關鍵因素，建議孔徑一般需要低于0.3mm，這也符合YBB對于鋁箔的要求。相同結構的聚酯鋁聚乙烯復合膜，不同厚度鋁箔經(jīng)過模具齒紋熱壓后針孔的實際數(shù)量和阻隔性對比表格如下:
【同厚度鋁箔經(jīng)熱壓后的針孔實際數(shù)量和阻隔性】
|
鋁箔（軟）厚度um |
實際針孔數(shù)（平均） |
斷裂伸長率% |
復合膜未包裝前阻隔性 WTR（G/M².day）平均 |
|
AL7 |
50個/㎡ |
2.8 |
0.02 |
|
AL9 |
30個/㎡ |
3.2 |
0.015 |
|
AL12 |
10個/㎡ |
4.5 |
0.01 |
|
AL20 |
0.1個/㎡ |
5.6 |
0.01 |
|
AL30 |
0.05個/㎡ |
7.5 |
0.01 |
通過以上數(shù)據(jù)可以看出，復合膜結構相同，只改變鋁箔厚度，在未包裝內容物之前的平膜狀態(tài)，阻隔性基本沒有差異，都表現(xiàn)出很好的阻隔性，但是在經(jīng)過模具齒紋熱壓后，阻隔層完整性會發(fā)生變化。
總結以下幾點影響因素：
①鋁箔材質的厚度（鋁箔力學性能）；
②模具的設計（齒紋的角度設計）；
③溫度和壓力；
④包裝過程中的異物帶入熱封層。
AL12，基本沒有針孔，做到阻隔層完整性達到100%水平；但是AL7在熱封邊緣和非熱封邊緣會出現(xiàn)針孔和斷裂，大大降低了包裝的阻隔性。
2、熱封層阻隔的完整性
不同包裝機的網(wǎng)紋設計是不同的，內層熱封層的相互熔合性也有差別。通過多年研究和試驗對比，認為熔合層有效寬度必須大于2mm，才能阻擋水汽和氧氣從包裝的側面熱封層穿透，否則很容易出現(xiàn)藥物長期儲存受潮和雜質超標問題，不同包裝形式會出現(xiàn)相同的“隧道效益”，通過鋁塑板包裝，通過模具的不同設計，考察熱封膠熔合區(qū)域的寬度對于包裝內容物水分增加的影響，不同的封合寬度對于水分增加的影響較大。
四、結語
在藥品包裝中提出完整性概念，有利于提高我國制藥行業(yè)包裝的水平，在現(xiàn)有密封性測試的同時檢測阻隔完整性，有助于企業(yè)選擇合適的包裝材料、包裝設備、工藝參數(shù)等，從而提供符合內容物需求的阻隔包裝，通過準確的數(shù)據(jù)來確保包裝質量。
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